日前，江苏省中医院肾内科主任医师孙伟教授团队牵头开展的黄葵胶囊治疗糖尿病肾病蛋白尿的国际化临床研究，入选“2022年度中医药十大学术进展”——


黄蜀葵花，叶片八裂，花朵色如黄金，因此在古人笔下，有“名花八叶嫩黄金”的美誉。它是我国传统的药用植物，入药历史可追溯至东晋时期葛洪所著的《肘后备急方》，此后历代的药学巨著都将黄蜀葵花收编在内，李时珍在《本草纲目》中写道，“黄蜀葵花，甘，寒，滑，无毒”。

40年前，江苏省中医院肾内科教授熊宁宁、龚丽娟团队意外发现这株小黄花拥有能够让慢性肾炎患者尿蛋白转阴、水肿改善的神奇疗效，此后便开始了黄蜀葵花治疗肾病蛋白尿的探索之旅。近20年来，在传承老中医药专家的经验精华的基础上守正创新，肾内科主任医师孙伟教授团队不断进取，从临床方药使用取得疗效，到基础研究探索机制，再到临床研究获取循证依据，从单中心研究到多中心合作，从国内到国际，最终，这株小黄花从民间单方完成了“华丽转身”，蜕变为治疗各类肾炎、肾病蛋白尿的现代中成药——黄葵胶囊。

2022年5月，孙伟教授团队与法国科研团队合作的研究成果《黄葵胶囊治疗糖尿病肾脏疾病蛋白尿的多中心、双盲双模拟、随机对照临床试验》在国际权威糖尿病期刊《糖尿病护理》（Diabetes Care）发表，这是我国肾病中成药的研究成果首次刊登于糖尿病高级别期刊上。

从路边的小野花到一步步走向国际舞台，孙伟说，黄葵胶囊的循证之路，是中成药探索疗效、不断开发的成功范例。该研究不仅为糖尿病肾病患者的治疗提供了新方案，更为中医药研究国际化提供了新的模式。


意外发现 
民间单方进入专家视野

1983年，在江苏省中医院肾内科就诊的一位患者引起了熊宁宁、龚丽娟两位专家的注意。这位慢性肾炎患者在煎服民间单方黄蜀葵花后，蛋白尿转阴、水肿改善，这引起了专家们极大的兴趣。

在当时，让慢性肾炎患者的蛋白尿转阴是一个难题，临床上只有激素和细胞毒药物治疗，疗效也并不理想，复发率高且副作用大。现在常规使用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在当时都还没有出现，植物药降低肾病蛋白尿领域更是空白。“因此，黄蜀葵花疗效的发现是非常令人激动的。”孙伟说。

“黄葵胶囊有效成分提取于黄蜀葵花的干燥花冠，所含的成分多为黄酮类化合物。”孙伟介绍，黄蜀葵花在很多医药典籍中均有记载，但上世纪80年代初却没有药材的质量标准，于是江苏省中医院临床团队便开展了一系列临床疗效观察。

1993年，江苏苏中药业与江苏省中医院肾病团队共同完成“黄蜀葵花提取物治疗家兔系膜增殖性肾炎实验研究”等七项药理实验，证实黄蜀葵花提取物具有显著的抗炎、利尿等作用；1995~1997年，黄葵胶囊II期临床研究项目完成，证实黄葵胶囊具有降低慢性肾炎湿热证尿蛋白量，改善腰痛、浮肿等症状的作用，未见明显不良反应；1999年，国家药品监督管理局颁发新药证书，黄葵胶囊正式上市。

孙伟表示，黄葵胶囊良好、安全的降尿蛋白功能，有效地减少了肾脏病早期因持续性尿蛋白引起的肾小球滤过率升高，降低肾小球肥大的风险，从而减轻肾脏的代谢负担，延缓肾脏疾病的恶化。

黄葵胶囊上市后，因其确切的降低尿蛋白疗效和极低的不良反应发生率，迅速在全国范围内的中西医医院得到了应用。

黄蜀葵花这剂民间单方，在科研人员的实验室里完成了“华丽转身”，为广大肾脏病患者带去了福音。


科研攻关 
小胶囊走上循证之路

黄葵胶囊问世后，研究团队很快迎来了新的难题：它的临床价值有多少？未来是否能让更多的医生和患者认可？

孙伟认为，现代中成药的诞生过程，绝大多数要经过和西药相同的药理、毒理实验以确证其有效性和安全性，还需要经过有众多高资质的临床单位参与的大样本、多中心随机对照临床研究，用双盲、双模拟最严谨的临床试验设计方法，确保研究方法、过程、结果的客观性、科学性和最高的可信度。

“我们要保持中成药天然的中医药属性，同时也要紧跟现代医学临床的脚步对中成药进行创新研究，有效、优效是中成药研发的基础和生命线，所以循证研究是必经之路。”孙伟说。

为了确证黄葵胶囊对于蛋白尿的临床疗效，2008年，苏中药业启动了黄葵胶囊上市后临床循证医学研究。

2010年，由中国工程院院士陈香美牵头的黄葵胶囊治疗原发性肾小球疾病有效性及安全性的前瞻性、多中心、随机对照临床研究开展，研究表明，黄葵胶囊组和联合治疗组24小时尿蛋白下降率均显著高于氯沙坦组。

该研究是中国首例单味中药治疗慢性肾脏病的临床研究结果，2014年发表在《美国肾脏病杂志》（American Journal of Kidney Diseases），意味着黄葵胶囊成功以国内高级别的循证医学证据获得了国际认可。

2013年，“治疗慢性肾脏病创新药物黄葵胶囊IV期临床研究”经科技部批准立项。设有“黄葵胶囊治疗IgA肾病随机对照、双盲双模拟、多中心研究”“黄葵胶囊治疗慢性肾脏病的有效性及安全性研究”两个课题，结果证实黄葵胶囊可有效降低尿蛋白、维持肾功能稳定。这是目前肾病领域最大规模的临床研究，成果分别于2020年、2022年两次发表在《植物医学》（Phytomedicine）杂志上。

“这是国际肾脏病领域中首项天然药物专门针对IgA肾病的临床研究，用国际通行的循证方法明确了黄葵胶囊治疗IgA肾病的疗效，也为我国肾脏病药物临床研究迈上国际水平积累了经验。”孙伟说。


国际合作 
中药循证研究再上台阶

随着肾脏疾病发病率的提高，慢性肾脏病已成为世界各国所面临的重要公共卫生问题之一。我国慢性肾脏病患者近1.3亿人，居全球首位。找到治疗慢性肾脏病的药物，是医学界亟待攻克的领域。

自2011年4月开始，江苏省中医院和法国巴黎公立医院集团比提耶-萨勒伯特医院两个团队瞄准了糖尿病肾脏病蛋白尿的治疗。两个单位共同研究、设计并联合国内8家中、西医三甲临床医疗机构开展了黄葵胶囊治疗糖尿病肾脏病蛋白尿的多中心、双盲双模拟、随机对照的临床试验。长达十余年的国际临床科研合作探索之旅证实黄葵胶囊与一线西药厄贝沙坦疗效相当且更具优势，两者联合用药疗效更佳。

该研究先后受到法国政府、中国国家中医药管理局、南京市科技局国际合作项目等支持。这是国际间第一个治疗糖尿病肾病蛋白尿中成药产品的多中心循临床证研究，该研究成果证实了中药治疗糖尿病肾病蛋白尿的临床疗效，使数以千万计的糖尿病肾病患者受益，延缓其肾病进展，改善生活质量，节约大量医疗费用，为个人、家庭和社会都减轻了负担。同时，该研究打开国门，在有国际影响力的团队设计、监督下高质量完成，形成真实可信、疗效确切的循证证据，相关成果发表在《糖尿病护理》（Diabetes Care）上，是我国肾病中成药的临床研究成果首次在糖尿病高级别期刊上发表，让全球更多的临床科研人员认识中医药，让中药疗效被国际认可，为中医药文化的全球推广作出贡献。

2023年2月25日，由中华中医药学会主办的“2022年度中医药十大学术进展”发布会在北京召开，该项研究被列为本次十大进展第二项。中国科学院院士陈凯先、中国工程院院士张伯礼对本项目给出高度评价：中医药临床研究就是要验证中医药的临床可及性，为临床患者解决实际问题。该项目用令人信服的数据向国际展示了中药疗效。中医药有效，如何让国际认可和信服？关键要拿出高质量循证证据，项目在这个问题上做出了很好的示范。

孙伟表示，随着临床研究的逐步深入，中医药的研究方式也在趋于国际化和多样化，中医药的临床研究也不再是“追着西医跑”，中医科研人员有了自己的思考和方法。国际通行的随机对照试验未必适用于长期治疗的慢性病，尤其是多种疾病交叉、用药复杂的患者，对于这类患者的临床疗效观察，采用随机对照试验的临床设计，研究很难完成。我国人口基数大，慢病患者多，患者需要有定期的医护指导，才能保证依从性，提升疗效。

“以黄葵胶囊为代表的中药循证之路需要找到自己的特色。”孙伟坦言，中医药治疗慢性病的临床研究应该有自己的特色，要做基于真实世界诊疗大数据的大样本、长周期的队列研究。提倡将数据变成证据的研究思路，形成区域专病联盟，尽可能多地在大数据平台中纳入所有治疗的患者，真实记录患者发病、临床表现、用药以及预后，从患者初始治疗开始，持续观察，直到进入终点事件或者死亡为止。尽可能多、长地纳入病例，然后从大数据库中对所需要治疗方式进行筛选和数据清洗，统计观察临床疗效。在数据量足够多的情况下，就可以从复杂的真实世界诊疗过程中观察到某种治疗方式的临床疗效。在大数据真实世界研究基础上，形成中医药治疗的核心病机和治法用药，再有针对性地开展随机对照试验，才是真正有可行性、操作性的随机对照试验研究。

未来，科研团队将继续坚持黄葵胶囊的循证之路，并在肾病领域植物药大品种中持续领跑，为提高人民健康、建设健康中国继续奋进。